盡管現代醫學發展迅猛,但急性冠脈綜合征(ACS)的病死率和病殘率仍然較高,一直是心血管領域關注的焦點之一。本文將綜合歐洲心臟病學會(ESC)、美國心臟病學會(ACC)/美國心臟學會(AHA)和蘇格蘭學院間指南協作網(SIGN)等公布的最新指南,概述β受體阻滯劑在ACS治療中的作用,并以美托洛爾為例,討論該類藥物在臨床中的具體應用情況。  

    ACS治療策略  2007年6月14日,ESC公布了有關非ST段抬高型ACS(NSTE ACS)治療指南,該指南對ACS的分類與2002年美國ACC/AHA指南一致,分為ST段抬高型ACS(STE ACS)和NSTE ACS兩種類型。根據心電圖和心肌壞死標志物水平,又將其分為非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和不穩定性心絞痛(UA)。治療策略亦與ACC/AHA指南高度吻合,即STEMI治療目標是通過直接經皮冠脈成形術或溶栓治療,迅速開通完全閉塞的罪犯血管,獲得徹底和持續的心肌再灌注。而NSTE ACS急性期治療策略主要為抗缺血、抗血小板聚集和抗凝,以及在特定高危病人中實施冠脈血運重建術。 

    β受體阻滯劑在ACS治療中的作用和具體應用 

    一、β受體阻滯劑對NSTE ACS的治療作用和臨床應用 

    1. β受體阻滯劑對NSTE ACS的治療作用  ACC/AHA的NSTE ACS治療指南明確指出,理想的UA/NSTEMI治療措施須能達到2個目標:迅速緩解心肌缺血和預防嚴重血管事件(如死亡、MI或再發心梗)以及改善預后。ESC指南推薦的抗缺血治療藥物與ACC/AHA指南一致,包括硝酸酯、β受體阻滯劑和鈣拮抗劑。盡管大規模隨機臨床試驗中評估這些藥物對NSTE ACS療效的數據相對匱乏,但對有關UA的小樣本隨機臨床試驗匯總分析顯示,β受體阻滯劑可使MI的患病率降低13%,結合其在STEMI和梗死后二級預防中改善預后的積極療效,β受體阻滯劑應作為NSTE ACS的一線抗心絞痛藥物。  β受體阻滯劑通過阻斷主要位于心肌細胞膜上的β1受體,降低心肌收縮力、竇房結頻率和房室結傳導速率,使心率減慢,收縮壓降低,心肌耗氧量減少。在UA/NSTEMI中使用β受體阻滯劑,主要得益于阻斷β1受體,導致心肌做功和氧需求量減少。心率減慢也可使舒張期延長,有利于改善冠脈血流和側支循環。  因此,今年6月ESC公布的NSTE ACS最新指南與之前的美國ACC/AHA指南完全一致,再次明確指出,沒有禁忌證的NSTE ACS病人都應在發病早期、住院期和出院后長期應用β受體阻滯劑,藥物劑量以能使靜息心率維持在50~60次/分的靶目標水平為益。對于P-R間期超過0.24秒、Ⅱ/Ⅲ度房室傳導阻滯但未置入起搏器者、哮喘和嚴重心功能不全者,不適宜在急性期給予 β受體阻滯劑治療。  

    2. β受體阻滯劑與硝酸酯類藥物聯合抗缺血治療  硝酸酯類藥物具有血管擴張效應,使心臟前、后負荷和左心室舒張末期容積下降,心肌氧耗量隨之降低,再加上擴張冠脈,改善側支循環等作用,其與β受體阻滯劑一樣,在ESC和ACC/AHA的最新指南中均被明確列為NSTE ACS抗缺血治療藥物。  然而,耐藥現象限制了該類藥物的持續使用。臨床上通過保持每日適當的“無硝酸酯效應間歇期(nitrate-free intervals)”來避免發生耐藥性,普通劑型應采用“偏心給藥”法,或者選擇更優的制劑如緩釋5-單硝酸異山梨酯(依姆多)等。依姆多通過采用先進的Durules??R工藝技術,實現了1天1次給藥,既可維持10~12小時的有效血藥濃度期,又使剩余10~12小時處于“低或無硝酸酯效應期”,不僅起到了有效的抗缺血作用,又避免了耐藥性的發生,是一種理想的抗心絞痛藥物。  美國ACC/AHA最新版NSTE ACS指南特別描述道:幾乎所有ACS病人通常采用β受體阻滯劑與硝酸酯類聯合抗缺血治療,二者相互取長補短,相得益彰。硝酸酯類藥物可增加交感神經緊張度,引起反射性心動過速,β受體阻滯劑可抵消此類不良反應。β受體阻滯劑顯著減慢心率后,可能增加左心室容量和舒張末期壓力和室壁張力,從而使心肌需氧量增加,聯用硝酸酯類藥物后可中和這一不良影響。因此,兩者聯合使用比任一藥物單獨使用都有更好的抗缺血作用。 

    3.美托洛爾在UA/NSTEMI中的具體應用  靜脈和口服美托洛爾是臨床上使用最廣泛的選擇性β受體阻滯劑之一。發表于2007年4月《中華心血管病雜志》的《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》指出:無禁忌證時,應早期開始使用β受體阻滯劑。高危和進行性靜息胸痛病人應先靜脈給予β受體阻滯劑,然后口服,而大多中低危病人口服有效劑量β受體阻滯劑已足夠。以下給藥方案可供選擇:緩慢靜脈注射5 mg美托洛爾(1~2分鐘內),每5分鐘給藥1次,共3次。最后1次靜脈注射后開始口服治療,美托洛爾25~50 mg,每6~8小時1次,共48小時,之后維持用量25~100 mg,每日2次,有條件者應使用緩釋片。每例病人的具體使用劑量應根據臨床反應來調整和決定,但應使病人的靜息心室率維持在50~60次/分的目標水平。  

    二、β受體阻滯劑在STEMI中的作用和應用 

    1.β受體阻滯劑用于STEMI急性期治療  β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力,降低心臟指數、心率和動脈血壓從而顯著減少心肌耗氧量,有效改善梗死心肌的氧供需平衡,明顯減輕STEMI病人的胸痛癥狀。β受體阻滯劑還可對抗兒茶酚胺引起的脂肪分解作用,從而降低血中游離脂肪酸濃度,進一步降低氧消耗,改善心肌血供。發病早期使用β受體阻滯劑還可縮小梗死面積,挽救缺血心肌,減少室顫等惡性室性心律失常和再發MI等。  

    2. β受體阻滯劑作為心梗后二級預防的療效  對既往數十項研究(涉及3萬5千余例病人)綜合分析的結果結論性地證實MI后長期使用β受體阻滯劑,可通過降低心臟性死亡、猝死和再發MI等,使總死亡危險下降20%~25%,而且這種獲益在各類人群(如糖尿病、高齡、輕度慢性阻塞性肺疾病和外周血管病等)的亞組分析中高度一致。因此,AHA/ACC在2006年更新版冠心病和其他動脈粥樣硬化血管性疾病二級預防指南中明確推薦:無禁忌證的所有MI后病人都應無限期終身使用β受體阻滯劑進行二級預防。  但需要特別注意,并非目前臨床上所有β受體阻滯劑都具有MI后二級預防作用,獲得陽性結果的藥物包括普奈洛爾、美托洛爾、噻嗎洛爾、醋丁洛爾和卡維地洛,而阿替洛爾和氧烯洛爾等卻未顯示出有益的臨床療效。因此,MI后的二級預防應選擇經大規模隨機臨床試驗證實有效的β受體阻滯劑,劑量也應盡可能達到經證實的有效靶劑量或最大耐受劑量(使靜息心率維持在50~60次/分),以期獲得明確改善病人預后的療效。 

    3.美托洛爾在STEMI急性期和二級預防中的具體應用  COMMIT/CCS-2結果于2005年11月在Lancet上發表,2006年初美國ACC/AHA指南指定委員會專門發表評論文章指出,盡管COMMIT/CCS-2結果中β受體阻滯劑治療的總死亡率是中性的,但文章的綜合和亞組分析結果仍然顯示出β受體阻滯劑在血液動力學穩定及心功能正常的STEMI病人中有明確治療價值,因此,委員會認為,β受體阻滯劑在STEMI治療中的地位沒有改變。2007年2月SIGN最新公布的ACS指南在分析和評論了COMMIT/CCS-2研究結果后明確推薦:對于無心動過緩或低血壓的ACS病人,Killip心功能Ⅰ級者應立即靜脈給予β受體阻滯劑,然后口服。 

    2004年ACC/AHA STEMI指南推薦的美托洛爾使用方法與COMMIT/CCS-2研究一致,即發病24小時內,在排除心功能異常、支氣管哮喘、持續性低血壓(收縮壓<100 mmHg)、心動過緩(心率<60次/分)和房室傳導阻滯(P-R間期>0.24秒)等禁忌證的前提下,應盡快以每分鐘1 mg的速度緩慢靜推美托洛爾針劑3支,每支5 mg,共15 mg。每注射完1支需間隔約5分鐘,如果心率下降至50次/分以下或收縮壓<90 mmHg,則停止后續注射,否則注射完3支。靜脈注射完成后再觀察15分鐘,若病人的血液動力學仍然穩定,則開始口服普通美托洛爾片劑,每6小時1次,每次50 mg,共200 mg,持續48小時。以后使用琥珀酸緩釋劑型美托洛爾200 mg,每日1次(或酒石酸普通劑型美托洛爾100 mg每日2次),住院期間維持治療,出院后終身使用進行二級預防。 

     綜上所述,在各級ACS治療指南中,無論是在急性期治療還是長期維持治療的藥物推薦中,β受體阻滯劑均占有重要地位,已成為心血管領域最常用的藥物之一。盡管β受體阻滯劑的臨床應用史已長達40余年,特別是近年來隨著循證醫學的發展,其在缺血性心臟病、慢性收縮性心力衰竭等疾病中改善預后的重要臨床價值已被完全確立,但其臨床應用還明顯不足。中國的一項涉及近2000家醫院的調查顯示,β受體阻滯劑在STEMI/NSTEMI和MI后二級預防中常規使用率僅為43%和35%,且平均劑量僅相當于有效劑量的四分之一左右。因此,如何將各級指南推薦的有關β受體阻滯劑的結論性證據盡快付諸臨床實踐,使指南與實踐之間的差距進一步縮小,使β受體阻滯劑的應用更加規范,仍然是臨床醫生面臨的重大挑戰之一。