作為一種慢性、進展性運動障礙疾病,帕金森病(PD)多發于50歲以上人群。目前對于PD并無有效的治療方法,大多數患者只能通過藥物緩解癥狀。近日,美國康奈爾大學Weill醫學院的Kaplitt等通過一項納入12例PD患者的、開放標簽的Ⅰ期臨床試驗發現,以腺相關病毒(AAV)作為載體將谷氨酸脫羧酶(GAD)基因導入丘腦底核的基因療法,治療帕金森病安全性良好。治療3個月后,患者運動功能改善25%~30%。(Lancet 2007,369:2097)      治療PD缺乏有效方法    根據帕金森病基金會(PDF)的數據,美國約有100萬PD患者,每年美國約有4萬人被診斷出PD,這些數據還不包括那些沒有被檢查的。PD的發病率隨著年齡增長而上升,在年齡不足50歲的人群中,PD的診斷率約為15%。 

    目前,對于PD仍缺乏有效的治療方法,大多數PD患者都通過藥物來控制癥狀, 少數符合條件的患者可以選擇通過深部腦刺激(DBS)手術來治療PD,但這些方法均不能阻止疾病進展。     

    基因療法安全性初受肯定    在該項Ⅰ期臨床試驗中,美國的研究者用AAV作為載體,將GAD基因注入人丘腦底核神經元中。GAD可催化γ-氨基丁酸(GABA)的合成,從而發揮對運動神經的抑制功能。在PD患者中,蒼白球產生GABA的能力下降,因而對運動功能的控制不力。已有人體研究表明,GABA可以改善PD癥狀。而動物實驗也表明,AAV-GAD可以改善大腦功能和疾病癥狀,并且沒有毒性。    研究者通過開放標簽的試驗證實向人丘腦底核注射AAV-GAD的安全性和耐受性。該試驗納入了12例患者,其中男性11例、女性1例,平均年齡58.2歲。患者每4例1組,共分3組,分別接受小劑量、中等劑量和大劑量的AAV-GAD注射。納入標準包括Hoehn和Yahr分期為3期或以上、癥狀波動并且“關”期時間(off time)較長以及年齡在70歲或以下。隨訪期為1年。研究者臨床評價了患者在基線、注射后1、3、6和12個月時的服藥情況。評價該基因療法的有效性采用帕金森病評分量表(UPDRS),日常活動量表(ADL)、神經心理學測試和18F-脫氧葡萄糖正電子發射體層攝影(PET)等方法。    所有患者均接受了該療法,隨訪期間沒有失訪者。沒有發現與基因療法相關的不良反應。患者的運動UPDRS評分有顯著改善(P=0.0015),尤其是與患者未接受治療的一側相對比。患者UPDRS評分改善在治療后3個月開始,改善程度達25%~30%。改善一直持續到隨訪終點(即治療后第12個月時),一些患者運動功能改善程度可達40%~65%。PET掃描結果表明,在接受治療的半腦中丘腦代謝活性有顯著下降(P<0.001)。與接受DBS手術者相似,患者臨床運動評分改善與大腦輔助運動區代謝增加高度相關(P<0.001)。    在接受該基因療法后,除了2例在基線時抗AAV免疫水平較高的患者外,其他患者的抗AAV免疫水平處于正常范圍,且未隨治療出現改變。該2例基線免疫水平較高的患者在接受治療后,抗AAV免疫水平也沒有明顯變化。說明以AAV作為載體并不誘導人免疫反應。此外,在隨訪的1年之中,該療法并不誘導患者產生抗GAD65或抗GAD67自身免疫抗體    研究者認為,該基因療法與DBS相比,不用置入裝置,降低了感染發生的危險,接受治療后也不用定期來醫院。在圍手術期和基因治療后的1年內,沒有發現不良反應,初步證實了AAV載GAD基因療法的安全性。     

    Ⅱ期試驗在計劃之中    那些病情惡化的PD患者,其原因何在很難判斷。可能是因為未接受治療側疾病進展,也可能是因為接受治療側的基因療法失效等。進一步的研究將能回答更多類似的問題。    研究者Kaplitt還表示,Ⅱ期試驗已經在計劃之中,將在年底開始。Ⅱ期試驗將主要研究該基因療法的有效性,將納入更多的患者,并且對其大腦兩側都進行治療。Kaplitt說,這項研究不僅在治療帕金森病方面是一個里程碑,對其他各種神經退行性疾病的基因療法也將啟發頗多。      基因療法路漫長    加拿大英屬哥倫比亞大學太平洋帕金森研究中心的Stoessl醫師在評論中介紹了目前對帕金森病的治療情況,還指出雖然該療法的安全性得到了初步肯定,但是想要成為有效的臨床治療方法還需要大量的研究。(Lancet 2007, 369: 2056)    Stoessl說,藥物治療與一些長期的并發癥相關因而有劑量限制,尚無一種藥物能夠阻止疾病進展。如DBS等手術治療雖然有效,但是過程復雜,術后還需要長期的專業護理。雖然細胞療法吸引了很多研究興趣,然而人胚胎黑質細胞移植的雙盲對照試驗結果并不令人滿意。此外還有多種基因療法正在開發之中,希望能通過不同的途徑來達到治療效果。例如,重建多巴胺合成能力、用營養因素防止細胞死亡、利用阻止PD中異常蛋白集合的分子等。他認為,此次研究者采用的向人丘腦底核注射AAV載GAD的基因療法,安全性較高,將來可以設計雙盲的對照試驗對該療法的有效性做進一步驗證。該療法能夠逆轉丘腦底核對黑質致密帶激活,這將對神經起到保護作用,并且減慢產多巴胺神經元的損失速度。但是關于該療法還有很多問題需要回答,例如:讓丘腦底核長期處于抑制狀態會對人有何影響;除了不需置入裝置,該基因療法的優勢到底在哪;病毒載體導入人體會對注射點鄰近結構有何影響等。    Stoessl最后表示,毫無疑問,Kaplitt等的研究成果讓人們在尋找神經退行性疾病的基因療法上又進了一步,但該基因療法要走進臨床仍需時日。