大約有30%的癲癇患者在使用2~3種一線抗癲癇藥治療達(dá)到最優(yōu)劑量后仍有癲癇發(fā)作。隨著癲癇外科手術(shù)的發(fā)展,尤其是顳葉癲癇,可利用手術(shù)切除的癲癇病灶組織進(jìn)行部分性癲癇耐藥機(jī)制研究,但目前全面性癲癇的耐藥發(fā)展機(jī)制仍不明確。    評(píng)價(jià)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物療效的關(guān)鍵在于血中抗癲癇藥是否處于有效治療濃度,是否可跨越血腦屏障和血腦脊液屏障而分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位,并與其相應(yīng)的作用靶點(diǎn)相結(jié)合發(fā)揮作用。   

    在該過(guò)程中,由于血腦屏障、血腦脊液屏障中存在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體能將藥物從腦內(nèi)排出,使血中適宜濃度的藥物不能在腦內(nèi)靶點(diǎn)部位形成有效濃度而導(dǎo)致耐藥發(fā)生,這就是耐藥的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體學(xué)說(shuō)。   

    另一種關(guān)于耐藥機(jī)制的學(xué)說(shuō)為藥物靶點(diǎn)學(xué)說(shuō)。即進(jìn)入腦組織內(nèi)的藥物與其相應(yīng)的作用靶點(diǎn)相結(jié)合而發(fā)揮作用,但當(dāng)其作用靶點(diǎn)的分子結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化時(shí),藥物療效也隨之發(fā)生改變。      

    1.藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)和功能的改變是抗癲癇藥耐藥的基礎(chǔ)    抗癲癇藥主要通過(guò)影響離子通道(Na+、Ca2+等)、神經(jīng)遞質(zhì)受體以及參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放、上調(diào)和代謝的轉(zhuǎn)運(yùn)體或代謝酶等發(fā)揮作用。如果某一抗癲癇藥作用的相應(yīng)靶點(diǎn)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變,則會(huì)導(dǎo)致該藥療效改變。    目前相關(guān)研究主要集中在卡馬西平對(duì)Na+通道的作用上,初步結(jié)果提示,鈉通道對(duì)卡馬西平的敏感性降低可能是其耐藥機(jī)制之一。    但藥物靶點(diǎn)學(xué)說(shuō)無(wú)法解釋難治性癲癇患者為何對(duì)不同作用機(jī)制的抗癲癇藥物均耐藥,這還需要更深入研究,以明確在體藥物靶點(diǎn)是否影響自發(fā)性癲癇發(fā)作對(duì)抗癲癇藥的敏感性等。      

    2. 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的變化    脂溶性越高的藥物越容易透過(guò)血腦屏障和血腦脊液屏障進(jìn)入腦內(nèi),但目前發(fā)現(xiàn)許多脂溶性高的藥物在腦內(nèi)的藥物濃度很低,究其原因發(fā)現(xiàn)在血腦屏障和血腦脊液屏障上存在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體。這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用底物包括多種藥物,它們能高效地將這些藥物從腦內(nèi)排出,從而限制藥物進(jìn)入腦內(nèi)。   

    P-糖蛋白(PGP)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的ATP依賴性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體,隨后又發(fā)現(xiàn)多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)和肺癌耐藥蛋白(BCRP)等藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體。正常情況下,它們位于血腦屏障和血腦脊液屏障上,可聯(lián)合作用限制外界物質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)。    在病理情況下,這些藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體過(guò)度表達(dá),從而進(jìn)一步降低藥物進(jìn)入腦內(nèi)的濃度。已有研究證實(shí),在耐藥性癲癇患者進(jìn)行手術(shù)切除的癲癇病灶標(biāo)本中和各種誘發(fā)建立的癲癇動(dòng)物模型中,均存在這些藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的過(guò)度表達(dá),它們不僅位于血腦屏障和血腦脊液屏障的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上,還存在于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上。   

    目前,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體學(xué)說(shuō)仍存在一些尚待解決的問(wèn)題,尚無(wú)直接的證據(jù)證實(shí)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的過(guò)度表達(dá)可引起癲癇耐藥,而且許多使用抗癲癇藥治療的癲癇患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng),這表明雖然藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增高,但腦內(nèi)抗癲癇藥濃度已達(dá)到出現(xiàn)大腦不良反應(yīng)的水平,但這些患者仍耐藥。這可能是因?yàn)榫植克幬镛D(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增高,影響癲癇病灶中抗癲癇藥的濃度,而其他腦區(qū)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)并沒有增高。目前還需進(jìn)行深入研究,以進(jìn)一步明確藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體與耐藥間的關(guān)系,      

    3. 藥物靶點(diǎn)與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體學(xué)說(shuō)的關(guān)系    在耐藥性癲癇中,藥物靶點(diǎn)和藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體學(xué)說(shuō)并不相互排斥,二者可能共存。耐藥產(chǎn)生的原因可能是抗癲癇藥進(jìn)入相應(yīng)腦區(qū)減少,同時(shí)合并這些藥物作用靶點(diǎn)改變。但對(duì)某些抗癲癇藥而言,可能是其中一種機(jī)制發(fā)揮主要作用。    例如,有研究表明卡馬西平不是某些藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用底物,而Na+通道則顯示對(duì)卡馬西平存在敏感性的降低。這提示卡馬西平耐藥與血腦屏障上的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體無(wú)關(guān),而主要與藥物作用靶點(diǎn)的改變有關(guān)。    而另一種抗癲癇藥苯妥英鈉在腦實(shí)質(zhì)中的濃度可受藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的調(diào)節(jié),腦內(nèi)缺乏多藥耐藥相關(guān)蛋白2(MRP2)的癲癇動(dòng)物模型對(duì)苯妥英鈉治療比野生型更加敏感,而藥物作用靶點(diǎn)的改變對(duì)苯妥英鈉的影響較對(duì)卡馬西平小。    目前在耐藥性癲癇的研究中基本以外科手術(shù)切除的癲癇病灶和癲癇動(dòng)物模型為主,而對(duì)藥物反應(yīng)良好的癲痛患者一般不接受手術(shù)治療,因此臨床研究的范圍較為局限,所得結(jié)果也只能供參考。總之,耐藥性癲癇的發(fā)生過(guò)程較復(fù)雜,涉及多個(gè)環(huán)節(jié),探明其機(jī)制有助于了解癲癇的本質(zhì),在分子和細(xì)胞水平開展癲癇耐藥的干預(yù)治療。未來(lái)對(duì)耐藥性癲癇的臨床和基礎(chǔ)研究還需不斷深化。