原發性甲狀旁腺功能亢進癥(PHPT)是最為常見的內分泌疾病之一,其典型的臨床表現為高鈣血癥的癥狀、腎結石、嚴重的骨損害以及特異的神經肌肉功能異常。隨著血鈣和血甲狀旁腺激素(PTH)檢測的普遍開展,許多無癥狀的PHPT患者早期得到確診。我國自上世紀90年代開始普遍開展血鈣生化檢查,近10年來各地也相繼開展了PTH的檢測,使越來越多的無癥狀PHPT患者得以診斷。無癥狀PHPT的診斷和處理逐漸成為廣大臨床醫師所面臨的重要問題。     

    無癥狀PHPT的特征和診斷    無癥狀PHPT在臨床上缺少特異的表現,其血清鈣水平輕度升高,較血鈣正常值高限(2.7 mmol/L,10.8 mg/dl)升高不超過1.0 mg/dl。血PTH水平也輕度升高,為正常值高限(52 pg/ml,放免法)的1.5~2倍,甚至也可在正常范圍之內。但低磷血癥和高氯血癥極為罕見,24小時尿鈣排泄率可為正常值高限。    普通X線照相很難發現無癥狀PHPT的骨骼病變,雙能X線吸收法骨密度測量能發現該病的早期骨量變化特征。橈骨遠端1/3處富含皮質骨易受PTH的影響,可出現骨吸收增加和骨密度降低。由于PTH具有促進骨形成的作用,松質骨為主的骨骼會在早期出現輕度的骨量增加或僅微量骨丟失。   

    少數無癥狀PHPT患者的血鈣仍處在正常范圍內,但血PTH水平升高,被稱為正常血鈣的PHPT或亞臨床PHPT,可能是PHPT的早期表現。對血鈣正常的PHPT做出診斷時須除外各種引起PTH升高的繼發因素,如測定血25-羥維生素D水平可除外維生素D缺乏,如果其水平低于20 ng/ml,可能存在維生素D缺乏。    無癥狀PHPT缺少典型的臨床表現,如患者同時存在高鈣血癥和高PTH血癥即可做出診斷。因為臨床上高鈣血癥和高PTH血癥并存的情況主要見于PHPT,只有以下少數情況需作鑒別診斷,如使用噻嗪類利尿劑或鋰鹽、家族性低尿鈣性高鈣血癥和終末期腎病相關的散發性甲狀旁腺功能亢進癥。測定血離子鈣對判斷高鈣血癥更具意義,但離子鈣測定在臨床上未普遍開展,所以推薦同時測定血鈣和血白蛋白進行血鈣校正。     

    無癥狀PHPT的自然轉歸    對未手術的無癥狀PHPT患者長期隨診發現,多數患者在10年后血鈣、血PTH水平仍可維持穩定,尿鈣未見顯著增加。雙能X線骨密度也維持穩定,骨小梁的微結構無顯著破壞。但是約有四分之一的患者出現病情進展,表現為血鈣和尿鈣值顯著增加,骨密度值顯著降低。研究發現,年齡與疾病進展顯著相關,年齡小于50歲者,疾病進展較為迅速。此外,有腎結石病史的患者病情進展迅速,因此腎結石史被作為手術指征之一。    由于部分無癥狀PHPT患者會出現病情進展加重,因此需要對這些患者進行長期隨訪監測或選擇手術治療。     

    無癥狀PHPT的手術指征    自1925年Mandl首次對PHPT患者實施手術以來,手術切除病變的甲狀旁腺組織已成為治療PHPT的最有效治療手段。1990年美國國立衛生研究院(NIH)制定了關于無癥狀PHPT患者治療的專家共識,確定了手術適應證。此次共識的手術適應證較為保守,主要是考慮到一些無癥狀PHPT患者無需手術而轉歸良好。但是隨后的一些研究表明,僅有輕度高鈣血癥的PHPT患者即已存在生理或神經心理紊亂,并可通過甲狀旁腺切除術得以糾正;且未治療的PHPT患者因心血管疾病等所致的死亡率增加。因此有專家建議,PHPT一經診斷,就應實施甲狀旁腺切除術。為此,2002年NIH的專家修訂了原有的專家共識,特別對其中無癥狀PHPT手術治療的適應證做了修改(表1)。     

    無癥狀PHPT的手術進展    多年來人們一直認為甲狀旁腺手術需要由有經驗的外科專家來完成,因為有經驗的外科醫師更容易在術中發現病變的甲狀旁腺組織和正確區分病變是腺瘤還是甲狀旁腺增生,從而保證手術的成功率。    傳統的甲狀旁腺手術需要切開雙側頸部暴露4個甲狀旁腺,術中需要做冰凍組織切片。   

    目前甲狀旁腺手術則傾向于在局部麻醉下的單側頸部探查(UNE)、微創甲狀旁腺切除術(MIP)和在術中監測PTH。    選擇UNE,是因為至少85%~90%的PHPT患者是單一腺體病變,通過超聲、CT和99m锝甲氧基異丁基異腈(99mTc-MIBI)顯像等檢查,多數PHPT患者的病變在術前即可準確定位。如果聯合應用以上定位技術,則病變定位的準確率可達到90%~98%。絕大多數患者采用UNE即可。UNE有賴于術前成功定位,但還需要合理選擇病例,患有多腺體疾病者、多發性內分泌腺瘤(MEN)相關的甲狀旁腺增生和因腎臟疾病誘發的甲狀旁腺疾病者則不適于UNE。    MIP術包括局限甲狀旁腺切除術、內鏡下甲狀旁腺切除術和視頻輔助的甲狀旁腺切除術。與傳統的手術方法相比,MIP具有創傷小、并發癥少和容易恢復等許多優點,更適用于在術前定位明確的單一腺體病變的患者。   

     由于目前可方便快捷地測定血PTH,在術中監測血PTH的變化可用來指導手術和判斷療效。可在腺瘤切除前后測定血PTH水平,如果在腺瘤切除后血PTH水平降低50%以上,說明手術成功可以中止;如果腺瘤切除后血PTH的下降不足50%,則表明手術尚未成功,需要進一步探查。必要時可進行全頸部暴露探查病變組織。    甲狀旁腺手術后的轉歸:成功切除甲狀旁腺腺瘤或多腺體病變后,血尿鈣水平會很快恢復正常。腎結石的復發率會降低90%,在3~4年內骨密度得以持續升高,即使不采用任何抗骨吸收藥物治療,腰椎等部位的骨密度也會較手術前增加12%~14%。患有椎體骨量減少的患者,術后骨量增加更多,可增加20%以上。術后患者的感覺和生活質量的改善則因人而異,有研究提示,術后3~6月患者的生活質量可以得到提高。      無癥狀PHPT患者的隨診    不推薦手術、不愿意或無條件行手術的無癥狀PHPT患者,需接受長期臨床隨訪。1990年和2002年的美國NIH共識均推薦了長期隨訪的觀察指標(表2)。2002年的共識仍推薦每年進行1次骨密度測定(含腰椎、髖部和橈骨遠端),每6個月監測1次血鈣。2002年的共識并未要求24小時尿鈣和肌酐清除率檢查。如果患者一旦出現腎功能異常則需密切觀察腎功能。在開始診斷PHPT時還需行腹部X線平片和腹部超聲檢查,以除外無癥狀的腎結石。      無癥狀PHPT藥物治療進展    對于無癥狀PHPT患者的藥物治療,尚缺少大規模的臨床研究。使用雌激素治療會使血鈣輕度降低(0.5~1 mg/dl),但是所用雌激素劑量較高,超過常規絕經后婦女的替代劑量。考慮到雌激素的副作用,多數患者和醫師難以接受。    選擇性的雌激素受體調節劑亦可用于無癥狀PHPT的治療。一項納入18例絕經后無癥狀PHPT婦女的研究表明,使用雷洛昔芬治療8周后,患者的血鈣輕度降低(0.5 mg/dl),骨轉換指標顯著降低。    高骨轉換是PHPT的基本特點之一,有研究使用骨吸收抑制劑雙膦酸鹽治療無癥狀PHPT,發現阿侖膦酸鹽治療后使患者的腰椎骨密度顯著增加4%~6%。血鈣和血PTH水平無顯著變化。   

    近年來,隨著對鈣敏感受體(CaR)及其激動劑的認識增加,用其治療PHPT已成為可能,尤其是CaR激動劑鹽酸西那卡塞的研究已取得了較大進展。2005年,Peacock等報告,對78例輕到中度PHPT患者(男21例,女57例)分別給予鹽酸西那卡塞30~50 mg每日2次或安慰劑,治療1年(52周)。結果表明,西那卡塞治療組有73%的患者其血鈣降至正常(<10.3 mg/dl)且較治療前至少降低0.5 mg/dl,安慰劑組僅有不足5%達此標準。治療組患者血PTH平均降低7.6%,安慰劑組增加7.7%。說明鹽酸西那卡塞可使血鈣快速降至正常范圍并持續保持穩定,并可適度降低血PTH。    此外,對于無癥狀PHPT患者鈣劑的攝入不宜過度限制,推薦的鈣攝入量為每日1000~1200 mg。考慮到維生素D缺乏會促進PTH的分泌,所以對PHPT患者應測定血25-羥維生素D,如果<20 ng/ml,則需要每天補充維生素D 400~600 IU。