眾所周知,動脈粥樣硬化是一種慢性、進行性全身性血管病變。半個多世紀以來,氧化低密度脂蛋白學說在動脈粥樣硬化多種發病學說中一直占有重要地位。血漿中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是沉積在動脈壁粥樣硬化斑塊的主要脂質成分,血漿中LDL-C水平的升高不斷加速著動脈粥樣硬化的發生與發展。因此,要從根本上預防心血管事件的發生,就必須逆轉或徹底消退已出現的粥樣硬化斑塊。 

    一級預防,讓動脈粥樣硬化止步  在探索冠心病治療的進程中,他汀類藥物與動脈粥樣硬化始終如影隨形。隨著研究的進展,人們不斷拓展對動脈粥樣硬化的認識,繼而對他汀類藥物的認識也逐步深化。近年來的幾項大型陽性對照研究結果都顯示:與使用中小劑量治療相比,他汀類藥物強化治療在降低心血管不良預后方面更加有效。因此,目前指南推薦,在特定的高危患者二級預防中,應使LDL-C降得更低[LDL-C<70 mg/dl(1.8 mmol/L)]。REVERSAL研究結果表明,現有的他汀類藥物治療能阻止冠心病患者已出現的冠狀動脈粥樣硬化斑塊的進展。那么,在冠心病一級預防中,他汀類藥物對冠狀動脈粥樣硬化斑塊的預防作用如何呢?  在今年3月第56屆美國心臟病學會(ACC)年會上公布的METEOR研究,首次證明強化降脂對有疾病早期征象的冠心病低危 (Framingham 10年發病風險<10%)人群的動脈粥樣硬化病變也具有積極意義。 

    METEOR研究(瑞舒伐他汀對頸動脈內膜-中層厚度的影響,Measuring Effects on Intima Media Thickness: an Evaluation Of Rosuvastatin)是一項為期24個月的隨機雙盲、安慰劑對照的多國研究,在美國和歐洲的8個國家進行,共入選了984例有動脈粥樣硬化亞臨床癥狀[頸動脈內膜-中層厚度(CIMT)為1.2~3.5 mm]的冠心病低危患者,接受為期24個月的瑞舒伐他汀(40 mg/d)或安慰劑。該研究采用頸動脈B型超聲測量CIMT的變化,來評價瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化病變進展的影響。

    結果顯示:  1. 主要終點――頸動脈12個位點最大CIMT的變化,瑞舒伐他汀組略有消退(-0.0014 mm/y,與基線相比P=0.32),而安慰劑組則有所進展(0.0131 mm/y),瑞舒伐他汀組與安慰劑組相比,P<0.001(圖1)。  2. 次要終點――頸總動脈4個位點最大CIMT的變化,瑞舒伐他汀組明顯消退(-0.0038 mm/y,P=0.004),而安慰劑組有所進展(0.0084 mm/y),瑞舒伐他汀組與安慰劑組相比,P<0.001。  3. 治療期間,瑞舒伐他汀治療組的LDL-C水平顯著降低,由基線的155 mg/dl降至78 mg/dl,降幅達48.8%,與安慰劑組相比,P<0.001。  上述結果表明,瑞舒伐他汀組患者CIMT最大值的增加速率顯著小于安慰劑組(P<0.001),與基線時相比無差別,且有下降趨勢。其中患者頸總動脈CIMT的進展顯著減慢。這提示瑞舒伐他汀可延緩或抑制CIMT的增厚。  迄今為止,METEOR研究是唯一一項顯示強化他汀治療可中止僅有亞臨床早期征象的冠心病低危人群動脈粥樣硬化病變的研究。在其結果公布后,歐洲藥政主管部門于2007年7月對瑞舒伐他汀(可定)的說明書進行了更新,添加了相關信息。此更新允許醫師考慮可能通過對有動脈粥樣硬化早期征象的患者使用瑞舒伐他汀,以減緩疾病的進展。 

    二級預防,逆轉動脈粥樣硬化  雖然,降脂藥物作為血脂異常人群二級預防的有效性已得到了充分肯定,然而,動脈粥樣硬化斑塊的進展真的是無法逆轉的嗎?  其實不然,早在去年第55屆ACC年會上公布的ASTEROID研究結果,就已經確鑿地表明了強效降脂不但能夠阻止冠狀動脈粥樣硬化的進展,而且能真正逆轉冠狀動脈粥樣硬化脂質斑塊的沉積。該研究采用血管內超聲(IVUS)技術對冠脈病變部位的粥樣硬化斑塊體積進行定量測定和分析,用以評估瑞舒伐他汀對冠狀動脈粥樣硬化斑塊的治療效果(圖2)。共有507例冠心病患者(平均年齡58.5歲,其中女性占29%,冠脈造影估計病變狹窄為20%~50%,且未行血管成形術)入選,接受40 mg/d瑞舒伐他汀治療2年,349例患者完成研究。結果顯示:瑞舒伐他汀治療2年后,整段目標血管的粥樣硬化斑塊體積百分比(PAV)的中位數減少0.79% (P<0.001);病變最嚴重的10 mm節段血管的粥樣硬化病變體積(TAV)的中位百分數減少9.1% (P<0.001)。同時發現,瑞舒伐他汀40 mg/d使LDL-C水平從基線時的130.4 mg/dl(3.4 mmol/L)降至60.8 mg/dl(1.6 mmol/L),降幅高達53.2%。ASTEROID研究向世人鄭重宣告,瑞舒伐他汀是迄今為止第一個能真正逆轉和消退穩定性冠心病患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊的他汀類藥物,具有里程碑意義。  盡管瑞舒伐他汀尚未獲得治療動脈粥樣硬化的適應證,40 mg的劑量尚未在中國申請注冊,但這兩項研究有力地證實了在疾病的整個進程中,無論是頸動脈還是冠狀動脈(包括病變早期以及疾病確診階段),瑞舒伐他汀都對動脈粥樣硬化病變有積極的益處。 

    他汀治療獲益,不僅僅是降低LDL-C  隨著研究的深入,調脂的熱點已不只是LDL-C水平的降低,HDL-C水平的升高已成為新的一大熱點。HDL-C作為一種抗氧化劑參與了膽固醇的逆行轉運過程,可弱化LDL-C的氧化并保護內皮功能。大量研究證實:高HDL-C是明確的心血管保護因素,而低HDL-C則是心血管疾病發生和發展過程中的重要危險因素之一。人們已經認識到HDL-C的作用和重要性,NCEP ATPⅢ及歐洲指南都一致強調:HDL-C<40 mg/dl (1.0 mmol/L)是重要的、獨立的心血管疾病危險因素。 

     近期《美國醫學會雜志》(JAMA)報道了Nicholls和Tuzcu等對4項前瞻性隨機研究的Post-hoc分析結果。這4項研究包括:REVERSAL(積極降脂逆轉動脈粥樣硬化研究,普伐他汀對阿托伐他汀)、CAMELOT(氨氯地平和依那普利減少血栓形成的對照研究,氨氯地平對依那普利)、ACTIVATE(ACAT對血管內動脈粥樣硬化作用的評價研究,ACAT抑制劑Pactimibe對安慰劑)、ASTEROID(血管內超聲評價瑞舒伐他汀治療對冠狀動脈粥樣硬化斑塊的效果研究,前后對照研究)。在這些研究中,共1455名經血管造影證實為冠心病的患者,在接受他汀治療18或24個月期間,經IVUS定量分析冠脈病變部位的粥樣硬化斑塊體積。分析結果顯示:他汀治療期間,當平均LDL-C水平降至87.5 mg/dl或更低,平均HDL-C水平上升達7.5%以上時,動脈粥樣硬化顯著消退(動脈粥樣硬化斑塊體積減小幅度≥5%)。 

     因此,為了減少發生冠心病的風險,在臨床上除了應致力于降低LDL-C的水平外,還應積極升高HDL-C的水平,目前臨床上還缺乏有效的藥物能實現這一目標。他汀類藥物因其降低LDL-C的作用最強,同時還有部分升高HDL-C的作用成為目前治療動脈粥樣硬化的理想選擇。但是不同的他汀升高HDL-C 的效力不盡相同,瑞舒伐他汀不僅降低LDL-C的作用最強,其有效升高HDL-C的作用也值得關注的。迄今為止最大規模的頭對頭比較他汀療效的研究――STELLAR研究顯示,10~40 mg/d劑量范圍的瑞舒伐他汀治療可使HDL-C水平升高7.7%~9.6%,高于同等劑量甚至更大劑量的其他他汀類藥物。 

    結 語  瑞舒伐他汀對動脈粥樣硬化一系列指標的研究結果證實:無論是對疾病早期的冠心病低危人群的研究(METEOR研究),還是對已明確冠心病的高危人群的研究(ASTEROID研究),瑞舒伐他汀的應用對動脈粥樣硬化病變都具有顯著的積極意義。瑞舒伐他汀以其獨特的強效降低LDL-C和顯著升高HDL-C的療效,提供了一個理想的冠心病一級和二級預防的選擇,為心血管疾病的預防和治療前景帶來了新的希望。