絕大多數循證醫學證據都支持“治療高血壓的益處主要來自降壓本身,并取決于降壓幅度”這一主流觀點。過去十年中,臨床研究也發現,血管緊張素受體阻滯劑(ARB)具有某些非降壓作用,例如可減少新發2型糖尿病和心房纖顫等。關于ARB的所謂非降壓作用對改善預后的意義一直存在爭議。正因如此,新近發表的在日本患者中完成的JIKEI HEART研究結果,引起了人們的極大關注。   

    JIKEI HEART研究納入3000多例患高血壓、冠心病及心衰或合并以上心血管疾病的日本患者,觀察在常規治療[包括鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑、利尿劑和他汀類]的基礎上加用纈沙坦(平均劑量為75 mg)或非ARB類藥物,在同等降壓效果下對心血管疾病患者預后的影響。該試驗采用前瞻性、隨機、開放、盲法終點設計(PROBE),主要終點事件由卒中、一過性缺血發作(TIA)、充血性心衰、心肌梗死或心絞痛所致住院、主動脈夾層動脈瘤、下肢動脈閉塞、血清肌酐倍增或透析等心血管發病和致死終點聯合組成。   

    該試驗中,兩組患者的血壓基線值為139/81 mmHg,加用非ARB治療組患者血壓降至132/78 mmHg,加用纈沙坦治療組患者血壓降至131/77 mmHg。3年隨訪結果顯示,纈沙坦治療組主要終點事件的發生減少39%(92起對149起,P=0.0002),特別是心絞痛(減少65%)和腦卒中及TIA(減少40%)的減少較明顯。研究者認為,在降壓效果相似的情況下,纈沙坦的心血管保護作用優于其他非ARB類藥物。似乎“考慮哪些藥物可以改善預后”比“考慮血壓達標”更重要,于是,亞洲高血壓人群預防腦卒中應該首選ARB的呼聲喧囂一時。   

    事情的真相果真如此嗎?最近,以比利時Staessen教授為代表的學者對JIKEI HEART研究結果及隨后的一系列宣傳作了冷靜分析和批評。根據以往循證醫學的證據,鈣離子拮抗劑(CCB)或ACEI與其他藥物相比,要在降低卒中或心肌梗死事件發生方面顯示超出降壓以外10%~15%的益處,分別需要150000~180000例隨機分組的患者,并隨訪3~5年。而JIKEI HEART研究的樣本量、硬終點事件及隨訪時間均少于一般高血壓治療試驗,其結果不能不令人感到相當困惑。   

    顯然,JIKEI HEART研究結果存在著泡沫。研究者為了使試驗可行,采用了前瞻性、隨機、開放試驗設計,然而卻違反了PROBE設計的基本要求,即采用住院指標作為復合終點的主要成分(如心絞痛住院、心衰住院)。盡管有獨立的終點事件委員會判定終點事件,該設計方案仍不能避免研究者在報告終點事件和收治患者入院時產生的偏見和誤差。    仔細分析纈沙坦對終點事件的影響,其恰恰突出地表現在減少心衰、心絞痛住院這些“軟終點”上。不僅如此,復合終點還包括了腦卒中或TIA。眾所周知,TIA的診斷主要依靠癥狀,在開放研究中是不宜作為終點指標的。    JIKEI HEART研究中共有77起腦血管事件,去掉其中的9起TIA事件后,以68起明確的腦卒中事件進行分析,根據Staessen教授等人的估計,并不能得出腦血管終點事件差異有顯著性。更不能忽視的是,JIKEI HEART研究中,對于幾個非常重要的終點事件(如心肌梗死、心血管死亡率和全因死亡率等),兩組比較并沒有顯著差異。因此不難發現,纈沙坦組心血管發病和致死聯合終點的明顯減少主要依賴于“軟終點”的減少。   

    JIKEI HEART研究違反PROBE設計基本要求的另一個特點是,對照組患者所用藥物不明確,給藥方案不嚴格,藥物調整無規定(圖1)。而同樣為PROBE設計的CAPPP試驗――比較卡托普利和傳統治療藥(利尿劑、β受體阻滯劑)的研究對給藥方案和藥物調整均有嚴格規定,其結果比JIKEI HEART研究結果令人信服。   

    Staessen教授等人應用大樣本Z檢驗的方法,比較了JIKEI HEART研究隨訪期間每一個時間點上的患者血壓水平。結果發現,在隨訪的第一年,加用纈沙坦治療組的血壓顯著低于加用非ARB類藥物組。6個月時,收縮壓平均相差2.1 mmHg (P=0.0005),舒張壓平均相差2.1 mmHg(P<0.0001)。進一步研究還發現,就藥物的標準日劑量來說,非ARB治療組藥物的治療劑量直到隨訪第二年才與纈沙坦治療組相當。這種不平等的做法,正是開放性試驗設計帶來偏倚的結果。    而我們從Syst-Europe和VALUE試驗中知道,治療初期血壓降低比延后血壓降低更能使患者早期獲益。JIKEI HEART研究的事實也是如此,例如,生存曲線在隨機化的早期即出現了分離,且當血壓差異變小甚至消失時,分離趨勢依然繼續。在8627病人年中,至少2965病人年(34.4%)在隨機化后的第一年獲得。因此,JIKEI HEART研究結果不僅不能否定腦卒中等事件與血壓最具有直接相關性,反而再次證實了VALUE研究的結論,即降壓才是硬道理,而不是其他。    2006年國際高血壓學會(ISH)年會公布了一項在日本人群中進行的ARB與CCB的頭對頭比較研究――CASE-J研究(坎地沙坦抗高血壓生存期評估)結果。這是有關ARB類藥物在亞洲范圍內的最大規模研究。該研究納入4728例高血壓高危患者,主要終點為包括猝死、腦血管事件、心臟事件及腎臟事件在內的復合終點,二級終點為主要終點的各組分。其研究流程見圖2。經過3年隨訪,坎地沙坦與氨氯地平兩組患者的血壓控制在整個隨訪過程中相似(最終血壓差為+1.2/-0.2 mmHg)。兩組的主要終點無差異(134對134,風險比為1.01,P=0.969),二級終點也無統計學差異。CASE-J研究未能得出ARB在亞洲人群中有額外的腦卒中預防作用,否定了JIKEI HEART研究在這方面的結論。   

    CASE-J研究的目的及設計均與VALUE研究相似。VALUE研究表明,在整個試驗過程中,氨氯地平組患者血壓下降更顯著,尤其在試驗最初的6個月內。纈沙坦組致死性或非致死性心肌梗死的發生率明顯高于氨氯地平組(369起對313起,風險比為1.19,95%可信區間是1.02~1.38,P=0.02)。與纈沙坦不同,CASE-J研究中坎地沙坦的降壓療效和心血管保護作用與氨氯地平相似,盡管腦血管事件在坎地沙坦組為61起,氨氯地平組為50起。當然不同ARB在降壓能力和心血管保護作用方面可能存在著差異。    Conlin等對共計納入11281例患者的40項ARB抗高血壓臨床試驗進行薈萃分析的結果表明,在氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦這5種ARB中,纈沙坦降低收縮壓和舒張壓的平均幅度最小。   

    不同ARB的降壓能力又可能與它們和血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1受體)的結合力存在差異有關。有基礎研究觀察了AT1受體在中華倉鼠卵巢基底細胞中受ARB藥物影響的過程。該研究以血管緊張素Ⅱ與AT1受體的特異性結合力的值(濃度-抑制曲線的常數)為指標,結果發現,坎地沙坦和奧美沙坦與AT1的結合力最高,替米沙坦其次,EXP3174(氯沙坦的代謝產物)稍差,而纈沙坦和AT1受體的結合力最差(圖3)。這可能是由于纈沙坦和AT1受體的結合方式為可解離式有關。    由此看來,現有的幾種ARB對AT1受體的拮抗能力有一定差異,所以得到的降壓療效也有差別。這種差別表現在心臟保護和腎臟保護方面,可能有更大意義。    最后應指出,JIKEI HEART試驗仍具有正面意義,那就是強化降壓治療是安全的,并且能夠預防心血管事件。強化的意思是指,可選擇耐受性好的藥物并與其他降壓藥物聯合使用。血壓的控制仍是降低心血管事件的首要因素。